日前，一篇刊登在国际杂志CellStemCell上题为“SelectiveantisenseoligonucleotideinhibitionofhumanIRF4preventsmalignantmyelomaregenerationviacellcycledisruption”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究开发出了一种新型DNA疗法，或有望帮助清除小鼠机体中的癌症干细胞并帮助治疗多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤是一种血液癌症，很多多发性骨髓瘤患者最终会对多种疗法产生一定的耐受性，部分原因是癌症干细胞会驱动疾病细胞不断自我更新，如果一种疗法不能完全摧毁这些恶性干细胞，癌症很可能会继续复发。
这项研究中，研究人员开发出了一种针对多发性骨髓瘤的新型靶向性疗法，即沉默基因IRF4的表达，IRF4基因能允许骨髓瘤干细胞和肿瘤细胞增殖和存活，此前多项研究表明，高水平的IRF4与多发性骨髓瘤患者总体生存率下降直接相关。文章中，研究人员描述了如何利用反义寡核苷酸来成功抑制IRF4的功能并促进其降解，反义寡核苷酸是一种专门设计用来结合编码IRF4遗传物质的DNA，根据临床前的研究数据，这种寡核苷（由lonis公司开发的研究性反义药物，被称为ION）酸能够帮助降低患者的疾病负担，并减少骨髓瘤干细胞的丰度及增加携带人类骨髓瘤的小鼠的存活率。
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相关研究结果支持了最近正在启动的一项I期临床试验，从而用以评估ION在治疗人类多发性骨髓瘤中的安全性和有效性；LeslieCrews博士表示，作为科学家我们通常不会与患者直接接触，我希望基于本文研究结果能帮助开发出有效的多发性骨髓瘤新型疗法，并能预防疾病复发让患者的疾病得到有效改善。加利福尼亚大学和lonis制药公司在研究性反义药物的开发上已经合作了多年，目前多个lonis反义药物已经获得了商业化的批准，比如FDA批准的用于治疗脊髓肌肉萎缩症的疗法SPINRAZA，此外，其它几种疗法也正在进行相应的临床试验。
目前从事骨髓瘤的研究人员面临的一个挑战是，骨髓瘤细胞在实验室的平皿中生长并不好，为了研究这种疾病并检测新型疗法，最好的方法就是将人类骨髓瘤细胞移植到缺少免疫系统的小鼠体内（并不会排斥人类细胞）。随后研究人员在携带骨髓瘤的小鼠机体中测试了ION的效果，相比未经治疗的小鼠而言，当小鼠进行2-6周的治疗后，其机体中的骨髓瘤细胞明显减少了；更重要的是，70%-%接受治疗的小鼠都能存活下来，而未治疗的对照小鼠则没有一只会存活下来；每个治疗组或对照组都有10只小鼠，其每天接受ION或对照组的剂量，并持续一周时间，随后每三周接受三次剂量的药物。在利用从骨髓瘤或健康供体样本中分离的人类细胞进行的实验中，研究者使用ION就足以清除骨髓瘤干细胞，同时还不会损伤健康的血细胞。
研究者Crews说道，这些临床前的研究结果如此惊人，以至于我们将治疗过的小鼠和未经治疗过的小鼠之间的骨髓样本对比的一半的显微镜图像一直是空白的，在治疗的小鼠中，我们找不到任何能够留作研究的骨髓瘤细胞，这或许会让科学研究变得困难，但对于患者的治疗而言却是充满了希望。除了能用于自身工作外，该疗法还能够改善骨髓瘤细胞对标准癌症治疗方法的敏感性；此外研究人员还深入研究了其背后的分子机制，并描述了IRF4抑制所产生的分子效应，这些信息既阐明了骨髓瘤首先是如何形成的，也阐明了该疗法是如何发挥作用的。
研究者表示，这些原则性验证研究将会帮助在临床上开发反义寡核苷酸所介导的IRF4抑制性疗法，从而有效预防耐药性癌症干细胞所驱动的骨髓瘤的复发。目前由lonis制药公司发起的评估ION安全性的I期临床试验正在与来自加利福尼亚大学癌症研究中心合作招募志愿者；据美国癌症研究所数据显示，多发性骨髓瘤是美国第二大常见的血液癌症，年有超过3.2万名新发病例，该病患者的5年生存率仅为53.9%。
参考资料：
DesignerDNAtherapeuticwipesoutcancerstemcells，treatsmultiplemyelomainmice
byUniversityofCalifornia-SanDiego
PhoebeK.Mondala，AshniA.Vora，TianyuanZhou，etal.SelectiveantisenseoligonucleotideinhibitionofhumanIRF4preventsmalignantmyelomaregenerationviacellcycledisruption，CellStemCell()doi：10./j.stem..12.
来源：细胞