TUhjnbcbe - 2023/10/12 15:59:00
第九期《理解未来》科学讲座：病毒与人类健康-专题科普直播中，我们邀请到了华中科技大学同医院感染病与免疫研究所所长杨东亮为我们带来《新冠病毒与宿主免疫系统的相互作用》的主题分享。杨东亮教授在病毒性疾病，特别是病毒性肝炎的免疫学发病机制以及肝脏疾病动物模型，在全国是研究的最好的学者之一。杨医院感染病科主任和华中科技大学研究生院副院长。医院、医院医院是这次武汉抗击新医院，他在最早时间参与了抗疫工作，他和他的团队经历了很多新冠病人特别是重症新冠病人的诊断、治疗以及康复。这个过程中他们也做了一些研究工作。本次讲座杨教授给我们深入浅出的介绍了有关新冠肺炎的发病机制，特别是免疫学发病机制这方面知识的分享，以及他个人研究工作的介绍。以下分享的就是杨教授的演讲全文。（注：本文PPT图片由讲者提供，未经允许不得使用）特别鸣谢稿件整理：郭丽洁，中科院生物物理所博士生李敏，中科院生物物理所博士生点击查看演讲视频:27杨东亮：尊敬的各位同道，大家好。非常高兴接到未来论坛的邀请来参加《理解未来》科学讲座：病毒与人类健康-专题科普。大家知道目前还没有结束的新冠病毒疫情给人类造成了巨大的健康威胁，我们作为一线的医生义不容辞的和广大群众以及同行站在一起来应对疫情，为广大病患提供力所能及的服务。我自己是从事传染病的临床教学和科研工作接近40年，这40多年来一直在临床一线工作，同时也针对自己感兴趣的病毒性传染病的一些发病机制（尤其是病毒和宿主免疫系统相互作用的分子机制）、病毒感染的动物模型（尤其是我们国家的乙肝病毒的感染模型）以及抗病毒治疗的新的策略进行了一些探索，积累了一些经验，但是这些仅仅是个人的一些不成熟的意见。今天有这样一个机会，我想就新型冠状病毒和宿主的免疫系统的相互作用这个话题和大家复习一下我们既往对病毒和宿主免疫系统相互作用的基本认识，以及这次疫情以来这样一个新的病毒是如何和机体的宿主免疫系统之间发生作用进行一些初步探索，当然其中也有少部分是我们自己进行的研究，不对的地方请各位同道、各位听众指正。下面开始跟大家分享我的讲座。我今天和大家汇报的内容是《新冠病毒与宿主免疫系统的相互作用》。我想从以下几个方面跟大家一起回顾一下。一是有关新冠病毒目前感染的现状。二是回顾一下我们了解的病毒与宿主免疫系统相互作用的过程，实际上决定了病毒感染的结局。三是为什么这样的相互作用可以导致这样的感染结局，我们大概了解一下基本的原则和基本机制。今天要讲的重点是新冠病毒与宿主免疫系统相互作用的新发现，或者我们认为目前的一些新特点。最后就今天这个话题做简单小结和展望。大家知道，新冠病毒感染疫情从去年12月份在武汉发生以来，目前已经累及全球一百多个国家，截止到昨天为止，已经有多万的确诊患者，已经死亡25万患者，国内发病人数多人，死亡多人，这个病毒的感染所造成的严重程度是我们始料未及的，尤其是我们作为一线医生，在疫情突发的时候并没有意识到这个感染是如此的严重。因为我们在年的时候抗击SARS疫情，对冠状病毒导致人类感染的呼吸道传染病有所了解，当时的疫情来也匆匆去也匆匆，几个月疫情就过去了，一直没有再现。这次当新的不明原因肺炎出现以后，包括我们一线的医生，对这个疾病的认识也是逐步深入和了解。当时我们并没有意识到这个病毒会如此的严重，现在看起来这个病毒确实是有别于既往我们所熟知的冠状病毒，它的感染、传染以及最终导致疾病的进展的整个过程有很大的特点。新冠病毒感染所导致的新冠病毒疾病，是由新冠病毒感染所引起的新发的以呼吸系统受累为主的临床综合征，大多数的新冠病毒感染者表现为轻症或者中度的症状，但是15%左右可以进展为重症，其中有5%最终可以发展为急性呼吸窘迫综合症，我们称作ARDS，还有感染性休克或多器官衰竭，很多患者就是死于这些严重的并发症。对于这样一个疾病，目前我们所知并没有特效药，临床治疗的方法主要是对症治疗、氧疗和支持治疗。虽然有一些抗病毒药物，包括中药已经在使用，对挽救患者的生命和改善疾病的进展都有一定效果，但是这些治疗的方法、策略以及药物还有待进一步的研究。现有的资料表明，宿主免疫功能在控制新冠病毒感染中扮演重要的角色，其详细机制尚未完全阐明。大约85%左右的患者可以自然痊愈，而且我们发现免疫功能的差异确实在轻症患者与重症患者之间起到非常重要的作用。此外大家针对这样一个新发传染病自然会问到如何控制这个疾病的流行，除了封城、隔离、大规模筛查之外，有没有更好的办法使得大家正常生活不受影响，使得这种新冠病毒感染对人类造成的严重后果降到最低，因此提出疫苗的研发。目前为止，预防性的疫苗是控制新冠病毒疫情的重要手段，但非常遗憾，因为发生疫情到现在时间非常短暂，虽然我们国家的科学家在病毒分离、基因组的鉴定方面做了很多贡献，尤其是在使用不同策略研发预防疫苗方面也取得了很重要进展，部分疫苗已经进入临床二期研究，但迄今为止还没有可以实际使用的疫苗。目前根据我们所了解的既往人类对抗病毒疫苗研发的状况，很难对新冠病毒疫苗研发的前景做出非常准确的预估。根据以往我们对病毒感染的基本认识，我们知道病毒和它的自然宿主也好、中间宿主也好，都是相互依赖、相互依靠的关系，病毒是一个特殊的生物，它的生物结构非常简单，自身又没有能够支撑自己生命复制或者繁殖的条件，必须寄生于其它宿主细胞内。因此我们说它是细胞内的寄生物，它离开了宿主的细胞难以在自然界生存。它的宿主不管是自然界的动物还是人类，在感染病毒以后同样面临相同的抉择。是束手就擒，被病毒导致的疾病引发严重的损伤不能控制甚至生命终止，还是把这些病毒消灭掉、清除掉，自己得以存活下去呢？显而易见，生存法则决定适者生存，也就是说不管是病毒也好还是宿主也好，它们都想生存。既然想生存就要相互的适应，因此病毒和宿主在漫长的进化过程中是一个相互作用的过程。病毒在宿主的免疫压力下要得以生存就要不断地进化，要让自己适应宿主的免疫系统，不被消灭掉。反过来宿主的免疫系统为了使宿主的个体生命得以延续，它也要不断地进化，从而能够早期识别病毒，彻底清除病毒，使病毒导致的疾病不发展为重症甚至生命终结这个结局，因此宿主不断地完善自身的免疫系统从而控制和清除病毒。这是相互作用，永无终止的过程，也就是说病毒和宿主免疫系统的相互作用决定了病毒感染的结局。了解新冠病毒和宿主免疫系统的相互作用不仅有助于理解新冠病毒的致病机制，也有利于我们理解新冠病毒如何诱导机体的免疫系统发生应答以及如何导致疾病的重症化，将更有助于我们研发控制疾病的新药物或者新的治疗策略。通过今天这样一个讲座我们重点想说明以下几个问题。大家听了讲座以后会了解到病毒是如何适应宿主免疫系统得以生存的，同时宿主免疫系统是怎么识别和清除病毒。宿主免疫系统除了有助于清除病毒外，它也能造成机体损伤吗？它是不是一个“双刃剑”呢？另外新冠病毒与宿主免疫系统相互作用有什么特殊的地方呢？我们希望大家通过这个讲座了解这些基本知识，有利于我们对新冠病毒感染患者的诊治和疫情的防控。前面已经和大家讲了自有人类以来，人类就在不断地和自然界中的各种各样的病原生物所斗争，我们所熟知的病原生物或者病原体分成几大类，一类是病毒，流感病毒、肝炎病毒、埃博拉病毒和艾滋病病毒，还有细菌、寄生虫等。这些是最常见的病原体，当然还有其它相对少见的病原体。前面已经和大家说过，病毒是结构非常简单的微小生物，病毒不能单独生存，必须生存在其它生物的细胞内，这就决定着它必须要依赖于宿主的细胞才能生存和繁殖。人类是病毒的宿主之一，病毒和人类免疫系统的相互适应促进了两者的共进化，也就是说两者的相互作用使得两者不断地进化、不断地适应，最终得以共同生存。严重的病毒性的传染病，比如天花、脊髓灰质炎、流感、艾滋病、埃博拉、SARS以及新冠病毒病对人类健康造成了很大威胁。我们要了解病毒和机体免疫系统相互作用的过程，就必须要了解人类免疫系统的构成。人类免疫系统构成几个层次，一个是免疫器官，包括中枢免疫器官和外周免疫器官，中枢免疫器官主要是胸腺和骨髓，外周免疫器官就很多了，比如淋巴结和脾脏。另一个层次是细胞层次，我们称作免疫细胞。此外还有分子层次，很多小分子本身在免疫应答中扮演重要的角色，起到非常重要的调节作用和功能，我们称作免疫分子。（图）这张图显示出来免疫器官、免疫细胞和免疫分子，正如我前面提到的胸腺和骨髓是中枢免疫器官。脾脏、淋巴结、黏膜相关淋巴组织和皮肤相关淋巴组织，我们称之为外周淋巴器官。免疫细胞包括外周或者体内的淋巴细胞、单核巨噬细胞，还有肥大细胞、粒细胞等等，这些都和免疫系统和免疫应答有关。免疫分子多数是表达在免疫细胞表面的膜型分子或免疫细胞所分泌出来的分泌型分子，比较典型的是CD分子，主要表达在免疫细胞表面。根据这些细胞分子的类型不同，我们可以把免疫细胞分成不同的类型和亚型。另外分泌型的免疫分子，最典型的就是免疫球蛋白，也就是统称的抗体，免疫球蛋白是由B淋巴细胞所分泌出来的一种球蛋白，它是一种在抵抗病原生物感染过程中扮演重要角色的分泌型免疫分子。免疫细胞类型（图），图中可以看到这些免疫细胞的形态、结构还是有所差异的。有的细胞比较大，有的细胞比较小；有的细胞是圆形的，有的细胞是多形的；有的是单核的，有的是多核的。根据形态和核的结构，尤其是它们表达的表面标志物的差异我们把它们分成很多类型，这里不一一赘述。体内免疫系统能够发挥正常功能首先有赖于解剖结构上的免疫器官、免疫细胞的形态和功能的正常，其次有赖于它们功能的完善。总的来说，我们的免疫系统的功能分成三个方面：一是免疫防御，主要有助于机体清除病原微生物及其他抗原。免疫防御在正常情况下有利，但是如果免疫应答或者免疫防疫过激，可能造成有害的病理反应，如超敏反应或者免疫缺陷。免疫缺陷造成免疫防御不够或者免疫应答不足，就会造成对病原生物更易感，导致更多的病原生物的感染。二是免疫自稳。大家知道人体有许多器官和细胞组成，这些细胞都在不断地生长、损伤、衰老和死亡。这些死亡的细胞会被新生的细胞替代，这些损伤或者衰老的细胞怎么处理呢？就靠免疫系统及时地识别并清除，因此正常的情况是有利的。如果区别损伤和衰老的免疫应答认错了对象，把自身正常的细胞也作为损伤细胞所识别并清除了，这就会导致病理的反应，我们称作自身免疫病，比如风湿病、类风湿性关节炎等等都是自身免疫病，也就是免疫自稳发生了变化。三是免疫监视功能。也就是说免疫系统就像巡逻队一样，在我们体内随时进行巡逻、巡查，发现发生了突变或者恶变的细胞。也就是容易导致肿瘤发生的细胞会被免疫功能所识别，识别以后就会被清除掉。因此这有利于我们机体能够维持正常的生命，不得或者少得肿瘤。但是当免疫监视功能受损以后，有可能会导致不能有效地识别和清除那些已经发生突变或者向恶性转化的细胞，久而久之就可能导致肿瘤发生。以上就是我们所知道的免疫系统的正常的三大功能。在感染过程中免疫应答由以上的免疫系统、免疫细胞和免疫功能共同构成免疫应答网络。根据它们反应的特点，大致可以把免疫应答分成两类：一类是非特异性的免疫；一类是特异性的免疫应答。非特异性，也就是说这种免疫应答不针对单一或者独特的病原体，对所有病原体都发挥作用；特异性的免疫应答，是针对特定的抗原、特定的病原体，比如针对乙肝的免疫应答，就不会识别和清除那些被丙肝病毒感染、被冠状病毒感染的细胞，这就是特异功能。非特异性免疫应答包括：一是天然屏障，比如我们的皮肤、黏膜，我们平时皮肤受损以后，如果不及时的清洗就容易发生伤口感染，这是天然屏障破损导致的感染。二是吞噬作用，这主要是皮肤黏膜和淋巴组织存在大量的单核巨噬细胞，这些单核巨噬细胞对所有病原体和异源性的抗原都有吞噬作用，要把它及时的清除。三是体液因子，也就是免疫分子，比如细胞因子、补体、溶菌酶，这些对清除病原体非常重要。这些由天然屏障、吞噬作用和体液因子共同组成的体内的非特异性免疫优点是反应快速，不需要适应，因为针对所有的病原体和衣原体的感染。不足的地方是强度有限，也就是说可能不能有效地、彻底地清除病原体，尤其是病毒感染和细菌感染，光靠非特异性免疫应答是不够的，这时就需要特异性免疫，特异性免疫应答分为细胞免疫和体液免疫。细胞免疫主要依赖于我们熟知的T淋巴细胞，而体液免疫主要依赖于B淋巴细胞。B淋巴细胞可以产生免疫球蛋白，根据免疫球蛋白结构不同分成IgM、IgA、IgE、IgG等，这些不同亚类的免疫球蛋白在不同的病原感染过程中所产生的时间、扮演的功能以及在抗感染过程中起到的作用都有所区别。具体到抗病毒的免疫应答，在这儿详细和大家复习一下有关抗病毒的固有免疫和适应性免疫的特点。图中左侧我们称作固有免疫，它里面包括前面提到的免疫屏障、吞噬细胞、体液因子、自然杀伤细胞。这些都是我们熟知的固有免疫的一部分。图中右侧是适应性免疫，适应性免疫主要是由B淋巴细胞和T淋巴细胞发挥着重要功能，由B淋巴细胞产生抗病毒效应分子是免疫球蛋白，我们又称作体液免疫，由T淋巴细胞所产生的免疫功能，我们又称作细胞免疫。当然在适应性免疫中间，B淋巴细胞和T淋巴细胞功能的正常发挥需要设计非常精密而完善的免疫调节的过程。只有精确精准的调控，才能使得机体的抗病毒免疫应答达到最优化，也就是最大限度地清除病原，同时最大程度地降低对机体损伤，最终使得患者痊愈。当然如前面所说，任何一件事情都有两面性，实际上在我们抗病毒的免疫应答过程中有有利的地方也有不利的地方。我就抗病毒的免疫应答尤其是适应性的免疫应答这方面的功能作了简单的归纳，我们看最右面列出的。第一，免疫防御，不管是体液免疫还是T淋巴细胞免疫，实际上就是清除病原或者清除病毒的过程，要发挥这样的免疫防御功能，有两种效应，一是直接杀伤效应，免疫应答直接杀伤病原体。比如病毒感染，因为细胞内才有病毒，要杀伤病毒、清除病毒最好的办法是杀伤或者杀死它寄生的细胞，这样病毒失去了生存环境，就不能持续感染。二是间接的杀伤作用。实际上在既往中人类认识到直接杀伤作用固然很好，但是直接杀伤作用是一把“双刃剑”，消灭了敌人也损伤了自己，为了最大限度的减少对自己的损伤，人类进化过程中也演变出来一种新的杀伤病毒的功能称为间接抑制作用，也就是说它不杀伤被感染病毒的细胞，而是通过分泌细胞因子或者抗病毒的小分子物质作用于被病毒感染的细胞，使得被感染细胞产生抗病毒的小分子，这些小分子再作用于病毒复制的细胞，最终起到抑制病毒复制或者清除病毒基因的作用，所以这是间接的。免疫防御既有直接作用也有间接作用。第二，免疫病理损伤有直接损伤、间接损伤。间接损伤并不是说由免疫直接导致被感染的情况发生，而是免疫应答所介导的免疫病理反应导致被病毒感染的细胞受到损伤，这些称为间接损伤。第三，除此之外，前面讲到B淋巴细胞主要通过分泌抗体来中和或者清除病毒，因此抗体的产生一般而言是对人有保护性的，有利于疾病痊愈。但是任何事情都有两面性，任何事情都不是绝对的。在人类与病毒相互作用的过程中，人们发现某些病毒诱导产生的抗体不仅没有保护作用反而促进病毒的再感染，典型代表是登革热病毒感染还有冠状病毒的感染，比如说SARS、MERS，以及埃博拉病毒。这时候机体产生了抗体，不仅没有很好地保护宿主，反而当你再次接触这个病毒的时候还起到增强病毒进入宿主细胞这样一个过程，这就是抗体介导的增强作用。因此所有疫苗研发过程中都要谨慎地避开或者评估疫苗接种所产生的抗体应答，监测究竟是有利于保护个体还是会产生抗体依赖的增强作用，这一点要引起我们重视。第四，免疫记忆，它有别于非特异性免疫应答或者天然免疫应答的特点，它具有记忆力。所谓记忆力，当机体的免疫系统遇到一个病原体以后，它在经过很长一段时间再次遇到这个病原体的时候就会识别出来，会迅速激发出来机体对这种病原体的免疫应答，我们称作免疫记忆。B淋巴细胞、T淋巴细胞都有这种记忆，我们疫苗之所以有效，就在于疫苗产生的免疫应答是具有记忆力，我们接种了天花病毒疫苗以后，最长70多年还有免疫识别功能和免疫保护性，这也是在疫苗研发中需要重点研究的。宿主的免疫系统是怎样识别和清除病毒的，这张图给大家简单显示一下。病毒感染过程中，机体的天然免疫应答和获得性免疫应答在不同的阶段扮演不同的功能。横坐标是感染以后的时间，纵坐标表示疾病发生的程度、病毒的水平或者免疫应答的强度。（图）可以看到从疾病感染最初的0天，病毒复制增加，病毒越来越多，首先激发出来的是我们的天然免疫系统，各种巨噬细胞、NK细胞和免疫分子被激活，红颜色和绿颜色曲线覆盖的面积表明天然免疫应答被激活，这个过程尤其是对急性病毒感染起到非常重要的作用。在天然免疫应答的激活过程中间，在第3天的时候（天数是虚拟的），就是在一段时间以后，特异性的T淋巴细胞逐渐出现，也就是说，当非特异性免疫应答被激活以后，特异性免疫应答在逐渐激活，特异性T淋巴细胞或B淋巴细胞的激活使得病毒的数量逐渐地减少，一直到清除。这给我们非常清晰的提示，就是在我们的机体抗病毒的过程中间，天然免疫应答和获得性免疫应答需要非常好的协调与配合。但是时间点上两者有所区别，在早期或者极早期，天然免疫扮演非常重要的角色，中后期获得性免疫应答扮演更重要的角色，甚至是至关重要的角色。前面已经给大家介绍过我们的免疫应答是“双刃剑”，一方面可以清除病毒，一方面可能造成机体损伤。在免疫病理损伤或者感染过后诱导了免疫应答，尤其是非特异性免疫应答以后，我们机体可以发生一些炎症反应。除了感染，其实所有的损伤，只要导致细胞损伤都可以引起炎症因子的释放，导致炎症反应。炎症反应又可以使得更多的炎症细胞、免疫细胞在感染或者损伤的局部聚集，聚集的目的是为了清除病原体并修复。但是当炎症在局部发生以后，如果不能够及时地得以缓解，又会释放大量水解酶，这时候就会造成局部损伤。也就是说感染诱导的免疫应答除了能够消灭和清除病毒，促进疾病恢复，也可能导致异常免疫应答，造成局部或全身的免疫病理损伤，甚至出现超敏反应、自身免疫疾病、免疫缺陷和肿瘤等等。病毒和机体免疫系统相互作用的后果是什么呢？在新冠病毒疫情发生以后，大家学到了很多新名词，比如说现在大家最